KEEΛΠΝΟ: ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ

Ο καρκίνος του παχέος εντέρου (ΚΠΕ) αποτελεί παγκοσμίως τον τρίτο πιο συχνό καρκίνο στους άντρεςκαι το δεύτερο στις γυναίκες, με πάνω από 1.2 εκατομμύρια νέες περιπτώσεις και 600000 θανάτους ετησίως.

Η συχνότητα του ΚΠΕ ποικίλλει με τη μεγαλύτερη να απαντάται σε Αυστραλία, Νέα Ζηλανδία, Ευρώπη και Βόρεια Αμερική και τη μικρότερη στην κεντρική Ασία και Αφρική. Η συχνότητα της νόσου αυξάνει σημαντικά μετά την ηλικία των 40-50 ετών.

Τα τελευταία χρόνια η θνησιμότητα από ΚΠΕ ελαττώνεται προοδευτικά. Αυτό οφείλεται πιθανόν στηνπρώϊμη διάγνωση μέσω του πληθυσμιακού ελέγχου (screening), καθώς και στη βελτίωση της θεραπευτικής αντιμετώπισης (χειρουργική, ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία).

Κλινική εικόνα: στις κυριότερες κλινικές εκδηλώσεις της νόσου περιλαμβάνονται οι αλλαγές στις συνήθειες του εντέρου (διάρροια ή δυσκοιλιότητα), το κοιλιακό άλγος, το αίμα στα κόπρανα, η αναιμία και η απώλεια βάρους.

Πρόληψη

Οι οδηγίες για την πρόληψη και πρώϊμη διάγνωση της νόσου στο γενικό πληθυσμό, περιλαμβάνουν την κολονοσκόπηση από την ηλικία των 50 ετών και έκτοτε κάθε δέκα χρόνια ή τη σιγμοειδοσκόπηση κάθε πέντε χρόνια. Για άτομα υψηλού κινδύνου ο έλεγχος πρέπει να αρχίζει από μικρότερη ηλικία [1].

Προκαρκινικές αλλοιώσεις

Οι προκαρκινικές αλλοιώσεις του ΚΠΕ είναι τα Αδενώματα, σποραδικά ή στο πλαίσιο οικογενούς πολυποδίασης και η Επιθηλιακή Δυσπλασία (ΕΔ) στις Ιδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Νόσους (ΙΦΝ) [2].

Η καρκινογένεση αποτελεί μακροχρόνια πολυσταδιακή διαδικασία, όπου η άθροιση πολυάριθμων γενετικών μεταβολών οδηγεί στη διαταραχή κυτταρικών λειτουργιών, όπως του πολλαπλασιασμού, της απόπτωσης, της μεταγωγής σημάτων, με αποτέλεσμα τη γέννηση παθολογικών κυτταρικών κλώνων, οι οποίοι επικρατούν και στη συνέχεια αποκτούν την ικανότητα να διηθούν και να μεθίστανται. Κατά τη διαδικασία αυτή, παρατηρούνται μορφολογικές μεταβολές στους πάσχοντες ιστούς, που ονομάζονταιπροκαρκινικές αλλοιώσεις. Η αναγνώριση και η επιτήρηση των προκαρκινικών αλλοιώσεων αποτελεί σημαντικό στάδιο στην πρόληψη του καρκίνου [3].

Η συχνότητα των αδενωμάτων στο γενικό πληθυσμό δεν είναι γνωστή, γιατί δεν καταγράφονται στα αρχεία νεοπλασιών. Είναι συχνότερα σε πληθυσμούς με υψηλή συχνότητα ΚΠΕ, στους άνδρες, εκτός από τα αδενώματα του ορθού, τα οποία προσβάλλουν εξ ίσου και τα δύο φύλα. Χαρακτηρίζονται από επιθηλιακή δυσπλασία, η οποία βαθμοποιείται σε χαμηλόβαθμη και υψηλόβαθμη. Ανάλογα με το αρχιτεκτονικό πρότυπο ανάπτυξης, διακρίνονται σε σωληνώδη, θηλώδη, σωληνοθηλώδη και οδοντοειδή.

Η πιθανότητα κακοήθους εξαλλαγής των αδενωμάτων συσχετίζεται με το μέγεθος τους, το βαθμό δυσπλασίας και τον ιστολογικό τύπο. Ο σχετικός κίνδυνος ανάπτυξης ΚΠΕ αυξάνει με το βαθμό της επιθηλιακής δυσπλασία [3].

Επιθηλιακή δυσπλασία στις ΙΦΝ. Ο σχετικός κίνδυνος ανάπτυξης ΚΠΕ σε ασθενείς με ΙΦΝ αυξάνει μετά την 1η δεκαετία νόσησης. Η ΕΔ εμφανίζεται σαν ελαφρώς επηρμένη αλλοίωση ή μάζα. Διακρίνεται σε υψηλόβαθμη και χαμηλόβαθμη, ενώ η διάγνωση της, η οποία στηρίζεται μόνο σε μορφολογικά κριτήρια, απαιτεί επιβεβαίωση από τουλάχιστον δύο εξειδικευμένους παθολογοανατόμους [3].

Ιστοπαθολογία καρκίνου παχέος εντέρου

Τα καρκινώματα του παχέος εντέρου εντοπίζονται κυρίως στο σιγμοειδές και το ορθό, αν και τα τελευταία χρόνια καταγράφεται αύξηση των καρκινωμάτων που εντοπίζονται δεξιά. Η μακροσκοπική τους εικόνα είναι ποικίλη και εξαρτάται από τον τύπο του καρκινώματος, τη φυσική του ιστορία, και το χρόνο της διάγνωσης. Αναγνωρίζονται δύο κυρίως τύποι, ο εξωφυτικός και ο πινακειοειδής, με τον πρώτο συχνότερο στο δεξιό κόλον [2,3,4].

Το καρκίνωμα παχέος εντέρου, ορίζεται από τον ΠΟΥ, ως το επιθηλιακό νεόπλασμα του παχέος εντέρου, το οποίο διηθεί την βλεννογόνια μυϊκή στοιβάδα (εικ 2). Αποτελείται κυρίως από αδενικούς σχηματισμούς διαφόρου μεγέθους και σχήματος που καλύπτονται από ένα η περισσότερους στοίχους κυττάρων με ή χωρίς παραγωγή βλέννης. Ο τύπος και το ποσοστό των αδενικών σχηματισμών, καθώς και η ατυπία των κυττάρων που τους επενδύουν, καθορίζουν το βαθμό διαφοροποίησης [2].

Προγνωστικοί δείκτες

Οι ισχυρότεροι προγνωστικοί δείκτες, ήτοι τα βιολογικά, αντικειμενικά μετρήσιμα, χαρακτηριστικά, που παρέχουν πληροφορίες σχετικά με την έκβαση του ΚΠΕ είναι η πλήρης εξαίρεση και η ανατομική επέκταση του όγκου. Από την πληθώρα των μοριακών και ανοσοϊστοχημικών δεικτών, κανείς δεν έχει υιοθετηθεί στην κλινική πράξη.

Η τοπική επέκταση της νόσου στο τοίχωμα του εντέρου (Τ), οι μεταστάσεις στους επιχώριους Λεμφαδένες (Ν) οι μακρινές Μεταστάσεις (Μ) και η Αγγειακή Διασπορά (V), όπως διαγιγνώσκονται και καταγράφονται στην ιστοπαθολογική μελέτη του εξαιρεθέντος νεοπλάσματος, είναι τα ευρήματα που καθορίζουν την πρόγνωση και τη θεραπεία της νόσου, σταδιοποιώντας την [2, 5].

Προγνωστικοί δείκτες με μικρότερη ισχύ είναι η διαφοροποίηση του όγκου, η απόσταση του από το περιφερικό εγχειρητικό όριο, η επέκταση του υπολειπόμενου καρκινώματος μετά από θεραπεία (ypTNM), ο ιστολογικός τύπος, ο τύπος της διηθητικής παρυφής του νεοπλάσματος και οι ιστολογικές αλλοιώσεις που υποδηλώνουν υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια (MSΙ-Η). Η τελευταία συσχετίζεται με βελτίωση της επιβίωσης ανά συγκεκριμένο στάδιο της νόσου [2].

Προβλεπτικοί δείκτες, ήτοι βιολογικά χαρακτηριστικά, τα οποία σχετίζονται με την ωφέλεια από τη θεραπεία, για το ΚΠΕ, είναι κυρίως η MSI-H και η έλλειψη μεταλλάξεων στο γονίδιο Κ-RAS. Τόσο η διάγνωση της MSI-H, όσο και η αναζήτηση μεταλλάξεων γίνεται από τη μελέτη δειγμάτων του νεοπλάσματος [2].

Θεραπεία

Η χειρουργική εξαίρεση του όγκου αποτελεί τη μόνη ριζική θεραπεία. Αυτή ακολουθείται από εξάμηνη συμπληρωματική χημειοθεραπεία για τους ασθενείς με ΚΠΕ σταδίου III και του υψηλού κινδύνου σταδίου II. Η συμπληρωματική θεραπεία αυξάνει την επιβίωση ελαττώνοντας την πιθανότητα υποτροπής της νόσου [6]. Για τους ασθενείς με καρκίνο του ορθού σταδίων II και III η χειρουργική θεραπεία συμπληρώνεται από προεγχειρητική ή μετεγχειρητική χημειο-ακτινοθεραπεία. Το σχήμα που κυρίως χρησιμοποιείται στη συμπληρωματική θεραπεία είναι το FOLFOX (5 FU + LV + OXALIPLATIN) ή εναλλακτικά, για τους ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν οξαλιπλατίνη το 5FU + LV ή το Capecitabine.

Η μεταστατική νόσος αντιμετωπίζεται κυρίως με χημειοθεραπεία. Την τελευταία δεκαετία υπήρξε σημαντική πρόοδος στην αντιμετώπισή της, έτσι ώστε η διάμεση επιβίωση των ασθενών από τους 12 περίπου μήνες αυξήθηκε σε πάνω από 24 μήνες. Αυτό οφείλεται κυρίως στη χρησιμοποίηση των νέων χημειοθεραπευτικών φαρμάκων (oxaliplatin, irinotecan, capecitabine), καθώς και των φαρμάκων στοχευμένης θεραπείας (bevacizumab, cetuximab, panitumumab).

Η χρησιμοποίηση θεραπευτικών συνδυασμών με τα νέα κυτταροτοξικά φάρμακα είχε ως αποτέλεσμα αύξηση των ποσοστών ανταπόκρισης στη θεραπεία, αύξηση του χρόνου μέχρι την επιδείνωση της νόσου, καθώς και της συνολικής επιβίωσης των ασθενών, με μεταστατική νόσο.

Η καλύτερη γνώση της μοριακής βιολογίας του ΚΠΕ τα τελευταία χρόνια, έχει οδηγήσει στη δημιουργία νέων βιολογικών φαρμάκων στοχευμένης θεραπείας, που στοχεύοντας συγκεκριμένους στόχους του καρκινικού κυττάρου μεταβάλλουν την επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό του.

Οι δύο κυριότερες κατηγορίες τέτοιων φαρμάκων, τα οποία χρησιμοποιούνται ήδη στην καθημέρινή πράξη, είναι εκείνα που κατευθύνονται εναντίον του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα(epidermal growth factor receptor – EGFR) (Εικ 3)

και εναντίον του αυξητικού παράγοντα του αγγειακού ενδοθηλίου (vascular endolothelial growth factor- VEGF). Εναντίον του EGFR χρησιμοποιούνται σήμερα τα μονοκλωνικά αντισώματα Cetuximab και Panitumumab και εναντίον του VEGF το μονοκλωνικό αντίσωμα Bevacizumab. Η προσθήκη τους στα κυτταροτοξικά φάρμακα της χημειοθεραπείας βελτίωσε τα ποσοστά ανταπόκρισης, το χρόνο μέχρι την επιδείνωση της νόσου και σε μερικές περιπτώσεις και τη συνολική επιβίωση [7].

Μια άλλη πολύ σημαντική εξέλιξη στη θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου είναι η αύξηση του ποσοστού των ασθενών με μεταστάσεις στο ήπαρ ή και στους πνεύμονες που υποβάλλονται σε μεταστασιεκτομές, με αποτέλεσμα μακροχρόνια επιβίωση σε υψηλό ποσοστό των ασθενών αυτών (5ετής επιβίωση 27-58%) [8].

Εξατομίκευση της θεραπείας Ο ΚΠΕ, όπως και οι άλλες κακοήθειες, δεν είναι η ίδια νόσος σ’ όλους τους ασθενείς. Η μοριακή βιολογία μας επιτρέπει σήμερα να βρούμε μοριακές αλλαγές από άτομο σε άτομο, οι οποίες διαφοροποιούν τη νόσο, τόσο όσον αφορά την πρόγνωση, όσο και την ανταπόκριση στη θεραπεία. Η ανεύρεση αξιόπιστων προγνωστικών και προβλεπτικών δεικτών στο ΚΠΕ έχει καθιερώσει τηνύπαρξη μεταλλάξεων στο γονίδιο Κ-RAS ως προβλεπτικού δείκτη για τη θεραπεία με τους anti- EGFR βιολογικούς παράγοντες, καθώς και μοριακούς δείκτες, όπως για παράδειγμα τη μικροδορυφορική αστάθεια (MSI) [2]. Η εξατομίκευση της θεραπείας θα προσφέρει στους ασθενείς το βέλτιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα με τη μικρότερη τοξικότητα, ενώ θα αποφεύγεται η ανώφελη οικονομική επιβάρυνση του συστήματος υγείας.

Βιβλιογραφία:

1. Rex DK, Johnson DA, Anderson JC, et al: American College of Gastroenterology guidelines for colorectal cancer screening 2009 [corrected].Am J Gastroenterol. 2009; 104:739
2. Hamilton SR et al: Carcinoma of Colon and rectum στο WΗO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon, France: IARC Press; 2010:132-146
3. Williams G, Quirke P, Shepherd N: Dataset for Colorectal Cancer (2nd Ed).The Royal College of Pathologists, 2007. www.rcpath.org
4. Sobin L, Cospodarowicz M, Wittekind C, eds. UICC TNM Classification of Malignant Tumors. 7th ed, Spain; Wiley-Blackwell, 2009:101-109
5. Hellenic GIT Pathology group: working team: Arapadoni P, Barbatis C, Demonakou M, Delladestima I, Kafiri Z, Manika Z, Patakiouta F, Patsiaoura C, Petraki C, Skopa C, Skopelitou A, Spiliadis C, Toliou T, Venizelos I and Vrettou H: Pilot European Protocol for Adenocarcinoma Of Large Bowel (EPPALB) the Greek experience. Virc Arch 2001; 439:238-239
6. André T, Boni C, Navarro M, et al: Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol. 2009; 27:3109
7. Masi G, Vasile E, Loupakis F, et al: Randomized trial of two induction chemotherapy regimens in metastatic colorectal cancer: an updated analysis. J Natl Cancer Inst. 2011; 103:21.
8. Venook AP, Curley SA: Management of potentially resectable colorectal cancer liver metastases. Up-To-Date 2011; 19: 3

Μαρία Δαιμονάκου-Βατοπούλου, παθολογοανατόμος, διευθύντρια παθολογοανατομικού εργαστηρίου ΓΝΑ «Σισμανόγλειο», γενική γραμματέας Ελληνικής εταιρείας παθολογικής ανατομικής

Παύλος Παπακώστας, ογκολόγος- παθολόγος, διευθυντής ογκολογικής μονάδας, ΓΝΑ «Ιπποκράτειο», γενικός γραμματέας της Ελληνικής εταιρίας μαστολογίας